No que respeita à política ultramarina, quando sobe ao trono, em 1495, tinha-se dobrado já o Cabo da Boa Esperança e preparava-se a viagem marítima que levaria os portugueses até à Índia.

D. Manuel deu continuidade a esses preparativos e em 1497 partia de Lisboa a armada chefiada por Vasco da Gama que atingiu Calecut em 1498. Estava consumada a descoberta do caminho marítimo para a Índia.

Em 1500 manda D. Manuel uma outra armada à Índia, comandada por Pedro Álvares Cabral, que, desviando a rota mais para sudoeste, acaba por atingir as costas da Terra de Vera Cruz. Estava descoberto o Brasil.

D. Manuel decide enviar todos os anos uma armada à Índia, não só para consolidar o domínio português no Oriente como para ajudar na luta contra os inimigos dos portugueses naquelas paragens. Para poder impor a nossa presença, D. Francisco de Almeida foi para a Índia como vice-rei, tentando manter o monopólio da navegação e do comércio português na área. Sucede-lhe Afonso de Albuquerque, que conquistou Goa, transformada então em capital do Estado da Índia, e manda proceder à exploração de outras terras daquelas paragens, chegando a Timor.

A nível cultural, D. Manuel procedeu à reforma dos Estudos Gerais, criando novos planos de estudo e bolsas de estudo. É nesta época que surge o estilo manuelino, com motivos inspirados no mar e nas grandes viagens, em monumentos como o Mosteiro dos Jerónimos e a Torre de Belém. é na sua corte ainda que surge Gil Vicente.

D. Manuel vem a falecer em 1521, estando sepultado no Mosteiro dos Jerónimos.